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超过50%的HER2阳性乳腺癌表达完整的雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，称为三阳性乳腺癌(TPBC)。目前针对三重阳性乳腺癌(TPBC)患者的疗效有限。
2022年11月17日，中国医科大学刘彩刚，郑新宇及哈尔滨医科大学刘彤共同通讯在Nature Communications发表题为“A multicentre single arm phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib and letrozole plus dalpiciclib for triple-positive breast cancer”的研究论文，该研究进行了一项多中心单臂2期试验，以测试使用吡咯替尼、来曲唑和达匹西尼（一种CDK4/6抑制剂）进行口服新辅助治疗对初治II-III期TPBC患者的疗效和安全性。主要终点是乳房和腋窝病理完全缓解(pCR)患者的比例。
经过4周治疗的5个周期后，结果达到了主要终点，pCR率为30.4%（79例中的24例；95%置信区间(CI)，21.3–41.3）。RCB-0/I为55.7%（95%CI，44.7–66.1）。ORR为87.4%（95%CI，78.1–93.2），bpCR为35.4%（95%CI，25.8–46.5）。平均Ki67表达从基线时的40.4%降低到在手术时17.9%(P <0.001)。最常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少、白细胞减少和腹泻。没有严重的不良事件或治疗相关的死亡。这种完全口服、无化疗的三联疗法有可能成为TPBC患者的替代新辅助治疗方案。
在大约15-20%的具有侵袭性表型和有害结果的乳腺癌患者中发现了人表皮生长因子受体2(HER2)过度表达。超过50%的HER2阳性乳腺癌表达完整的雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，称为三阳性乳腺癌(TPBC)。与激素受体(HR)阴性、HER2阳性乳腺癌相比，TPBC表现出独特的生物学行为并且对标准新辅助治疗的反应更差。一项回顾性研究报道，新辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗仅使TPBC患者的病理完全缓解率（pCR）仅为20%，在所有HER2阳性乳腺癌亚组中最低，表明优化治疗策略迫在眉睫TPBC的管理所需。然而，很少有研究关注TPBC在新辅助治疗中的治疗探索。大量证据表明，HER2和ER信号之间的复杂串扰为TPBC患者对当前疗法的不良反应奠定了基础。临床试验表明，HER2靶向治疗与内分泌治疗的结合在HR阳性、HER2阳性乳腺癌中取得了中等疗效。在TBCRC006研究中，新辅助拉帕替尼和曲妥珠单抗加来曲唑治疗ER阳性、HER2阳性乳腺癌患者的pCR率为18%。在TBCRC023研究中，接受12周或24周治疗的ER阳性、HER2阳性乳腺癌患者的bpCR为9%或33%，且副作用最小。然而，这种组合方案的疗效仍然不能令人满意。鉴于多重信号驱动的特征，用多靶点药物处理TPBC可以更有效地阻断复杂网络。HER2和ER信号会聚在RB1上，抑制细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4可以逆转HER2阳性乳腺癌对HER2靶向治疗的耐药性。此外，与HR阴性、HER2阳性乳腺癌相比，在TPBC中还检测到更高的CCND1扩增率，并且超过80%的TPBC以luminalA/B内在亚型为特征，表明TPBC对CDK4/6的敏感性抑制剂和内分泌治疗。在monarcHER研究中，与曲妥珠单抗加标准化疗相比，CDK4/6抑制剂abemaciclib、曲妥珠单抗和氟维司群的组合在经过大量预治疗的HR阳性、HER2阳性转移性转移性乳腺癌患者中显示出更好的无进展生存期和可耐受的安全性乳腺癌。然而，这种TPBC联合策略在新辅助治疗中的证据很少。Dalpiciclib(SHR6390)是一种新型口服CDK4/6抑制剂，吡咯替尼是一种口服不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究表明，dalpiciclib可以克服ER阳性、HER2阳性乳腺癌细胞对HER2靶向阻断和内分泌治疗的耐药性。1b期LORDSHIPS研究表明，对于HR阳性、HER2阳性转移性乳腺癌一线患者，吡咯替尼、来曲唑和达匹西尼具有潜在的协同抗肿瘤作用。在这项工作中，研究者进行了MUKDEN01研究，以研究吡咯替尼和来曲唑加达匹西尼新辅助治疗在TPBC患者中的疗效和安全性，以探索TPBC的治疗策略。此外，这些口服给药的治疗剂可能有利于患者的依从性，并确保在具有挑战性的治疗条件下治疗的连续性。试验概况（图源自Nature Communications ）总之，吡咯替尼、来曲唑和达匹西尼的新辅助治疗耐受性良好，并在TPBC患者中产生了有希望的病理反应。这种完全口服、无化疗的联合新辅助治疗有可能成为TPBC患者的替代新辅助治疗方案。有必要在大规模随机对照试验中进一步验证这些发现。https://doi.org/10.1038/s41467-022-34838-w
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