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后大流行时期的生活242——“特效药”·其五【先诺欣（先诺特韦/利托那韦）】

淡斋达原 淡斋达原
2024-08-22
声明：本期仅为信息分享，不构成任何医疗建议。
背景：2023年1月29日经国家药监局按照药品特别审批程序，附条件批准海南先声药业有限公司申报的1类创新药先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）上市。为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。
结论：先诺欣在II/III期临床试验中，相较于安慰剂组症状恢复方面大约可以提前1.5天，且核酸转阴更快；在重症高风险人群中效果更显著；暂未发现明确相关的严重不良反应；需要与利托那韦联合使用，存在一定的药物禁忌；纳入了国家医保调整名录；可以考虑作为新冠病毒感染时的用药选择。
本期分享主要有以下内容：

  • 什么是“先诺特韦”

  • 先诺欣的药物原理

  • 先诺欣的药物效果

  • 先诺欣的药物安全

  • 先诺欣的主要缺点

一、什么是“先诺特韦”
先诺特韦（Simnotrelvir），全称为“先诺特韦片”，项目代号：SIM0417/SSD8432，商品名：先诺欣。是2023年1月29日经国家药监局按照药品特别审批程序，进行应急审评审批附条件上市的，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）成年患者的口服小分子药物[1]，服用时需要和利托那韦联用。为了方便叙述，之后统一使用其商品名“先诺欣”。

二、先诺欣的药物原理
从原理上来说，新冠病毒在侵入感染者的细胞之后会主动释放单链RNA，之后单链RNA会劫持人体细胞中以产生病毒多肽（pp1a和pp1ab），这些多肽在3CLpro等蛋白酶的作用下被水解成非结构蛋白（Nsps），随后由Nsps组成RNA复制酶（RdRP）[2]。所以如果3CLpro（3CL蛋白酶）的活性被主动抑制，那么新冠病毒的复制就会被中断。

先诺欣在原理上也是3CL蛋白酶抑制剂，可抑制SARS-CoV-2Mpro，使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制。目前同样采用这一原理的新冠“特效药”还有泰中定（阿泰特韦/利托那韦，GST-HG171）、乐睿灵（来瑞特韦，RAY1216）、瑞派乐（奈玛特韦/利托那韦，Paxlovid）和Xocova（恩赛特韦，S-217622）。
三、先诺欣的药物效果
（一）临床前研究
在大鼠和食蟹猴中表现出了良好的生物口服利用度，并且可以有效抑制3CL蛋白酶[3]。在与利托那韦联用的小鼠实验中，被证明可以比较有效的抑制新冠病在肺部和大脑重中的复制。

（不同给药方案下大鼠肺部和脑部病毒载量情况）
在大鼠实验中还展现出良好的耐受性，没有出现显著的体内不良反应。另外，在体外实验中还观测到对雄性大鼠骨髓细胞与人肝脏细胞的毒性，表明遗传毒性风险较低。
（二）I期临床研究
I期临床试验采用了随机、双盲和安慰剂组的对照设计，通过单剂量和多剂量（单独或与利托那韦联用）给药来评估其安全性、耐受性和药代动力学，共有88人参与[4]。研究结果表明，先诺特韦具有良好的耐受性和较低的不良反应发生率，与整体安全性与派瑞乐(Paxlovid) 相似[5]。所有不良反应均为轻微，未观察到严重不良反应。

（不同给药方案的药代动力学结果）
同时，还观测到进食会影响到先诺特韦的表达效果，不过正常饮食和高脂饮食并没有明显差异。从食物中释放的某些成分可能会抑制肠道代谢酶（如CYP3A），从而减少吸收过程中的药物代谢和外排，或将在一定程度上影响药物的利用率[6]。

（不同进食方案对先诺特韦在血液中不同时间的浓度影响）

（三）Ib期临床研究
Ib期试验发生在2022年5月14日至8月29日，是针对无症状、轻症或中度成年新冠病毒感染者的随机、双盲和安慰剂对照试验，最后共有32名合格的参与者入组[7]。32名入组人员随机分配进入高剂量组（750mg先诺特韦+100mg利托那韦，n=12）、低剂量组（300mg先诺特韦+100mg利托那韦，n=12）或安慰剂组（n=8），大多数参与者 (87.5%) 被归类为轻度（高剂量组83.3%，低剂量组83.3%，安慰剂组100%）。不同组的平均基线病毒载量分别为：高剂量组7.89log10拷贝/mL、低剂量组7.42log10拷贝/mL和安慰剂组7.44log10拷贝/mL。

（不同给药方案病毒载量的变换情况）

从结果来看，在给药第3天的时候，高剂量组、低剂量组和安慰剂组的病毒载量相对于基线的平均变化分别为-3.04、-3.23和-1.01；在给药第4天，每组病毒载量相对于基线的平均变化分别为-3.99、-3.41和-1.82。在降低病毒载量方面，高剂量组与低剂量组相对安慰剂组效果显著，但另一方面增加剂量对降低病毒载量的影响相对有限。
（三）II/III期临床研究
先诺欣的II/III期临床实验在进行于2022年8月19日~2022年12月16日期间[8]。共有35个临床中心1208名感染者参与了筛查，并被随机分配到先诺欣组（N=603）或安慰剂组（N=605），之后由于部分人员退出以及实验终止，最终的符合方案人的参与人数为1139。参与这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II/III期试验的人群主要为轻症人群，两组患者的特征总体相似，中位年龄为35岁，绝大多数人（88.41%，n=1007）从核酸检测确诊感染到入组时间≤72小时。试验的主要终点是症状持续缓解的时间，次要终点为所有11种症状持续的临床恢复时间（鼻塞、流涕、咽痛、呼吸困难、咳嗽、肌肉酸痛、头痛、发冷、发热、恶心、呕吐和腹泻），以及重症新冠病毒感染的发生和死亡。

（症状缓解时间变）
结果显示，实验没有出现死亡病例。在意向治疗人群中，先诺欣组的中位恢复时间为180.1小时，安慰剂组的中位恢复时间为216.0小时，缩短了35.8小时，先诺欣在症状恢复方面大约可以提前将近1.5天；其中重症高风险人群亚组显著缩短约2.4天，核酸转阴时间缩短2.2天。

（症状出现后72小时内接受治疗的患者病毒载量随时间逐渐相对于基线的变化）
另外在病毒载量下降方面，先诺欣的初始病毒基线为6.25±2.10Log10拷贝/mL，安慰剂组则为6.36±1.91，两者十分相似。可以观察在服用药物后，感染者的病毒载量出现了比较明显的下降。治疗第3天病毒载量较基线变化的组间差异为-1.10±0.13Log10拷贝/mL；治疗第5天病毒载量较基线变化的组间差异为-1.51±0.14Log10拷贝/mL；若是在症状出现48小时内开始用药，则病毒载量下降差值更大，在治疗第5天差异为-1.74±0.18logLog10拷贝/mL，说明越早用药效果越好。
四、先诺欣的药物安全
在安全性方面，参与人数最多的II/III期实验中从第一次给药到第29天期间，先诺欣组的不良事件发生率要略高于安慰剂组（29.0% vs.21.6%）。不过这些不良事件大多为1级或2级，先诺欣组没有发生严重不良事件，而安慰剂组有两名患者发生了两起严重不良事件。小鼠和体外实现则显示遗传毒性风险较低。

较为常见的不良反应为高甘油三酯血症、中性粒细胞计数减少和腹泻，其他潜在风向有待进一步研究。
五、先诺欣的主要缺点
需要与利托那韦联合使用，存在较多药物禁忌。尚未在18岁以下患者中开展临床研究，60岁以上患者研究样本有限。
已知药物禁忌如下[]：


总结一下，根据目前已公开的内容来看：

  • 先诺欣组与安慰剂组相比，在症状恢复方面大约可以提前将近1.5天的时间；

  • 先诺欣对重症高风险人群（主要是肥胖和吸烟）效果比普通人群更好；

  • 病毒载量数据显示，受试人群在治疗后的第9天内病毒载量较基线变化与安慰剂组相比明显下降且具有统计学差异；

  • 先诺欣的总体研究显示其安全耐受性良好；

  • 先诺欣在治疗效果方面要优于Paxlovid；

  • 先诺欣在药物用量方面要大于泰中定。


整体来看先诺欣是一款整体效果较好的新冠病毒抑制类药物，在降低病毒载量和缓解症状方面较为突出，但需要和利托那韦联用且自身用药量方面较大。不过考虑到其同样已纳入医保支付[10]，可以节省一定花费，可以考虑作为新冠病毒感染时的用药选择。
以上就是本期分享的全部内容，有什么问题欢迎给我留言。

本期封面：Self portrait in a Straw Hat by Élisabeth Louise Vigée(1755~1842)
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参考资料：

  • [1]国家药品监督管理局，国家药监局附条件批准新冠病毒感染治疗药物先诺特韦片/利托那韦片组合包装、氢溴酸氘瑞米德韦片上市，2023-01-29

    https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ypyw/20230129143814163.html

  • [2]Yan W, Zheng Y, Zeng X, He B, Cheng W. Structural biology of SARS-CoV-2: open the door for novel therapies. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jan 27;7(1):26. doi: 10.1038/s41392-022-00884-5. PMID: 35087058; PMCID: PMC8793099.

  • [3]Jiang X, Su H, Shang W, Zhou F, Zhang Y, Zhao W, Zhang Q, Xie H, Jiang L, Nie T, Yang F, Xiong M, Huang X, Li M, Chen P, Peng S, Xiao G, Jiang H, Tang R, Zhang L, Shen J, Xu Y. Structure-based development and preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 3C-like protease inhibitor simnotrelvir. Nat Commun. 2023 Oct 13;14(1):6463. doi: 10.1038/s41467-023-42102-y. PMID: 37833261; PMCID: PMC10575921.

  • [4]Yang XM, Yang Y, Yao BF, Ye PP, Xu Y, Peng SP, Yang YM, Shu P, Li PJ, Li S, Hu HL, Li Q, Song LL, Chen KG, Zhou HY, Zhang YH, Zhao FR, Tang BH, Zhang W, Zhang XF, Fu SM, Hao GX, Zheng Y, Shen JS, Xu YC, Jiang XR, Zhang LK, Tang RH, Zhao W. A first-in-human phase 1 study of simnotrelvir, a 3CL-like protease inhibitor for treatment of COVID-19, in healthy adult subjects. Eur J Pharm Sci. 2023 Dec 1;191:106598. doi: 10.1016/j.ejps.2023.106598. Epub 2023 Sep 30. PMID: 37783378.

  • [5]Singh RSP, Toussi SS, Hackman F, Chan PL, Rao R, Allen R, Van Eyck L, Pawlak S, Kadar EP, Clark F, Shi H, Anderson AS, Binks M, Menon S, Nucci G, Bergman A. Innovative Randomized Phase I Study and Dosing Regimen Selection to Accelerate and Inform Pivotal COVID-19 Trial of Nirmatrelvir. Clin Pharmacol Ther. 2022 Jul;112(1):101-111. doi: 10.1002/cpt.2603. Epub 2022 May 4. PMID: 35388471; PMCID: PMC9087011.

  • [6]Niederberger E, Parnham MJ. The Impact of Diet and Exercise on Drug Responses. Int J Mol Sci. 2021 Jul 19;22(14):7692. doi: 10.3390/ijms22147692. PMID: 34299312; PMCID: PMC8304791.

  • [7]Wang F, Xiao W, Tang Y, Cao M, Shu D, Asakawa T, Xu Y, Jiang X, Zhang L, Wang W, Tang J, Huang Y, Yang Y, Yang Y, Tang R, Shen J, Lu H. Efficacy and safety of SIM0417 (SSD8432) plus ritonavir for COVID-19 treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b trial. Lancet Reg Health West Pac. 2023 Jul 11;38:100835. doi: 10.1016/j.lanwpc.2023.100835. PMID: 37484496; PMCID: PMC10362366.

  • [8]Cao B, Wang Y, Lu H, Huang C, Yang Y, Shang L, Chen Z, Jiang R, Liu Y, Lin L, Peng P, Wang F, Gong F, Hu H, Cheng C, Yao X, Ye X, Zhou H, Shen Y, Liu C, Wang C, Yi Z, Hu B, Xu J, Gu X, Shen J, Xu Y, Zhang L, Fan J, Tang R, Wang C. Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2024 Jan 18;390(3):230-241. doi: 10.1056/NEJMoa2301425. PMID: 38231624.

  • [9]先诺欣（先诺特韦片/利托那韦片）药品说明书

  • [10]国家医保局 人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》的通知

    http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/12/13/art_104_11673.html


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