Nature：揭秘饱腹与恶心的神经控制之迷，无副作用减肥药指日可待！
Bringing medical advances from the lab to the clinic
关键词：肥胖治疗；GLP1R激动剂；神经回路；饱腹感；厌恶感；Nature
肥胖已成为一个重大的公共健康问题。据估计，全球有超过26亿人被归类为超重或肥胖，这一数字还在不断上升。肥胖不仅影响个人的生活质量，还与多种慢性疾病如心血管疾病、糖尿病以及某些类型的癌症有关。因此，开发有效的肥胖治疗策略迫在眉睫。
目前，最成功的肥胖治疗方法之一是使用胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）激动剂，这类药物能够模拟内源性胰高血糖素样肽-1的作用，增强胰岛素分泌，抑制胃排空，从而减少食物摄入并促进体重减轻。
然而，这类药物在临床使用中常伴随有恶心、呕吐等不良反应，这些副作用可能与药物的疗效有关，但同时也限制了患者的治疗依从性。
尽管GLP1R激动剂在肥胖治疗中显示出巨大潜力，但它们的副作用管理仍是一个挑战。长期以来，人们一直在探索这些药物的疗效与副作用之间是否存在神经机制上的联系。如果能够分离出与饱腹感和厌恶感相关的特定神经回路，就有可能开发出既能有效减重又能减少不良反应的新药物。
2024年7月10日，美国莫内尔化学感官中心的 Amber L Alhadeff 团队在 Nature 杂志上发表了题为 Dissociable hindbrain GLP1R circuits for satiety and aversion 的研究论文【1】，探索了长效 GLP1R 激动剂如何通过特定的神经回路控制饱腹感和恶心感。研究发现，
脑干GLP1R神经元对于GLP1R基础的肥胖药物的疗效至关重要。
特别是，脑干中的两个功能不同的神经元群体--孤束核（NTS）和区后区（AP）GLP1R神经元，分别在饱腹感和厌恶感中起作用。
激活NTS GLP1R神经元可以引起饱腹感而不产生厌恶，而激活AP GLP1R神经元则会引起强烈的厌恶感并减少食物摄入。
此外，GLP1R激动剂即使在厌恶感途径被抑制的情况下也能减少食物摄入。
该研究的发现，为开发新一代无副作用减肥药物开辟了全新路径。
🔷 功能分离的神经回路：
研究发现大脑中调节饱腹感和厌恶感的神经回路是功能上可分离的。特别是，脑干中的GLP1R神经元群体在调节这些感觉中起着关键作用。
🔷 神经元活动的特异性：在体双光子成像技术揭示了大多数脑干GLP1R神经元对营养性或厌恶性刺激反应是特异的，但不是两者都响应。
🔷 NTS和AP神经元的不同作用：研究显示，NTS中的GLP1R神经元激活可以引发饱腹感而不伴随厌恶感，而AP中的GLP1R神经元激活则会引发强烈的厌恶感并减少食物摄入。
🔷 神经回路的解剖学和行为学分析：通过解剖学和行为学分析，研究揭示了NTSGLP1R和APGLP1R神经元向不同的下游脑区发送投影，分别驱动饱腹感和厌恶感。
🔷 药物疗效与厌恶感的解耦：重要的是，研究结果表明，即使在厌恶感途径被抑制的情况下，GLP1R激动剂也能减少食物摄入，这表明药物的疗效和厌恶感不是不可分割的。
🔷 潜在的治疗策略：这些发现突出了NTSGLP1R神经元作为潜在的治疗靶点，可以被选择性地靶向以促进减重，同时避免限制治疗依从性的不良副作用。
🔷 生物标志物和神经病理学验证：模型预测的AD、FTD和LBD的概率与相应的生物标志物和神经病理学标志物的存在相对应，进一步验证了模型的有效性。
综上所述，研究揭示了脑干 GLP1R 神经元在调节饱腹感和厌恶感中的不同作用，表明通过选择性激活这些神经元可以促进减重，同时避免限制治疗依从性的不良反应。
图1. Hindbrain GLP1R神经元介导基于GLP1的肥胖药物的厌食和减肥效果
图2. APGLP1R和NTSGLP1R神经元的体内活动动态
图3. APGLP1R和NTSGLP1R神经元分别驱动厌恶和饱腹感
图4. 肥胖药物在抑制厌恶回路时减少食物摄入
图5. APGLP1R和NTSGLP1R神经元形成不同的投影以介导功能上可分离的行为
编者按：本研究通过神经回路分析，为肥胖治疗提供了新的临床视角和科研方向。首先，它揭示了通过选择性激活脑干中的NTSGLP1R神经元以促进减重而避免厌恶等副作用的可能性，为开发更安全、更依从的肥胖治疗药物提供了靶点。其次，研究结果强调了个性化医疗的重要性，提示未来治疗可以基于患者的生物学反应来定制化治疗方案。此外，这项工作推动了对食物摄入和体重调节神经机制的深入理解，促进了跨学科合作，并为公共卫生政策制定提供了科学依据。同时，研究中应用的生物标志物验证方法为疾病诊断和治疗反应监测提供了新工具。最后，这项研究还为设计未来的临床试验和重新评估现有治疗方法提供了新思路，有望对肥胖治疗策略产生长远影响，改善全球日益严重的肥胖问题。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07685-6
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作者：Amber Wang；助理：ChatGPT
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美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研培训（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。
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