NEJM：再下一城！替尔泊肽不仅降糖减重，还能治疗脂肪肝！

Bringing medical advances from the lab to the clinic

关键词：MASH，Tirzepatide，肝纤维化，GLP-1受体激动剂；The New England Journal of Medicine

代谢相关脂肪性肝炎（MASH），之前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是一种与肝脏内脂肪积累、肝细胞炎症和肝细胞损伤相关的进展性肝脏疾病。这种疾病在全球范围内的发病率随着肥胖和2型糖尿病的流行而不断上升，影响着全球约1.15 亿人。

MASH不仅增加了心血管疾病的风险，而且在存在显著肝纤维化的患者中，其肝病相关并发症和死亡的风险也更高。2019年，MASH成为肝脏移植的第二大常见指征，并且是增长最快的指征。

MASH的治疗目标是改善胰岛素抵抗，减少肝脏脂肪积累、缓解炎症和防止肝纤维化的进展。改善生活方式（如控制饮食、减重、加强体育锻炼等）是MASH的一线治疗策略，通过生活方式的改变或减重代谢手术实现10%或更多的体重减轻，可以观察到MASH的缓解和肝纤维化的逆转。然而能够坚持健康生活方式的人寥寥无几，因此，药物治疗是MASH必不可少的一环。之前的研究表明，GLP-1受体激动剂在2期临床试验中显示出对MASH缓解的疗效，但对纤维化的逆转效果不明显。

美国礼来公司研发的Tirzepatide（替尔泊肽）是一款每周注射一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双激动剂，它在2型糖尿病、肥胖或两者兼有的患者中已被证明可以显著改善患者的血糖和体重。在2型糖尿病患者中，Tirzepatide治疗不仅能减少肝脏脂肪，还能改善MASH和纤维化的生物标志物。

因此，Tirzepatide作为一种潜在的治疗MASH的药物，其疗效和安全性的评估具有重要的临床意义。

（如需原文，请加微信healsanq获取，备注20240608NEJM）

研究设计

SYNERGY-NASH是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期剂量探索试验，旨在评估Tirzepatide对MASH患者疗效和安全性。试验在全球10个国家的130个研究中心进行。

🔷  参与者筛选：

入选标准包括年龄在18-80岁之间，体质指数（BMI）在27-50之间，无论是否伴有2型糖尿病。关键的组织学确诊标准是MASH伴有F2或F3期肝纤维化，且非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）≥4。

🔷  随机化与干预：

受试者以1：1：1：1的比例随机分配接受每周一次皮下注射tirzepatide（5 mg、10 mg或15 mg）或安慰剂治疗，共持续52周。

初始剂量为2.5 mg，每4周增加2.5 mg，直至达到目标维持剂量。如果剂量增加导致不良事件，研究者可以将剂量降低到下一个较低的维持剂量。

🔷  终点评估：

• 主要终点：52周时MASH的缓解且肝纤维化没有恶化（定义为纤维化阶段没有增加）。

• 关键次要终点：包括纤维化改善≥1级且MASH没有恶化，以及NAS减少≥2分且至少2个NAS指标减少≥1分。

🔷 安全性评估：

包括不良事件、生命体征、临床实验室评估和心电图。所有不良事件均按照严重程度进行分类，并记录与治疗相关的不良事件。

主要结果

Tirzepatide在治疗MASH方面展现出了积极的疗效和可接受的安全性，为MASH患者提供了一种潜在的新治疗选择。

🔷 参与者特征：

研究共纳入190名经活检确认的MASH患者，平均年龄为54.4岁，其中57%为女性。种族和民族构成以白人（86%）和亚洲人（12%）为主，36%是西班牙裔或拉丁裔。参与者普遍超重或肥胖，平均体质指数（BMI）为36.1，平均体重约99.8公斤。此外，58%的参与者患有2型糖尿病，57%患有F3期肝纤维化，表明他们存在严重的肝纤维化，平均NAFLD活动评分为5.3。

表1. 基线时参与者的人口统计学和临床特征

🔷 Tirzepatide疗效显著：

• 主要终点：3种剂量的tirzepatide，治疗效果均显著优于安慰剂，且随着tirzepatide用药剂量的增加，达到主要研究终点的患者比例也逐步增加（P＜0.001），具体来看：

• 5 mg vs. 安慰剂：44% vs. 10%（相差34%，95%CI：17%~50%）

• 10 mg vs. 安慰剂：56% vs. 10%（相差46%，95%CI：29%~62%）

• 15 mg vs. 安慰剂：62% vs. 10%（相差53%，95%CI：36%~69%）

• 关键次要终点：

• 纤维化改善≥1级且MASH没有恶化：第52周，接受5 mg、10 mg、15 mg tirzepatide治疗的患者中，分别有55%、51%和51%的受试者在MASH未恶化的情况下实现了1级或更高程度的纤维化改善，而安慰剂组仅为30%。

• NAS减少≥2分且至少2个NAS指标减少≥1分：第52周，3个 tirzepatide 组的参与者中有72%-78%，安慰剂组中仅有37%的参与者NAS减少≥2分且至少2个NAS指标减少≥1分。

• 体重变化：Tirzepatide治疗组的体重平均下降百分比显著高于安慰剂组，分别为-10.7%、-13.3%和-15.6%，而安慰剂组仅为-0.8%。这与Tirzepatide作为GIP和GLP-1受体激动剂的已知减重效果一致。

• 生物标志物改善：Tirzepatide治疗还伴随着血清ALT、AST和GGT水平的显著降低，这些生物标志物的改善与肝脏健康状况的好转相关。

图2. 52周平均肝酶水平变化

表2. 从基线到52周的肝脏终点数据变化

🔷 安全性：

与之前在2型糖尿病和肥胖症患者中进行的3期临床试验中观察到的一致。大多数不良事件是轻度或中度的胃肠道事件，如恶心、腹泻和便秘。严重不良事件的发生率在Tirzepatide组和安慰剂组之间没有显著差异。

表3. 安全性结果

编者按：

研究启示：

• 长期疗效和安全性评估的必要性：尽管短期内Tirzepatide显示出良好的疗效和安全性，但需要更长时间的研究来评估其对重大不良肝脏结局的影响。

• 个体化治疗的考虑：研究结果可能有助于指导个体化治疗策略的制定，例如根据患者的体重、肝纤维化程度和2型糖尿病状况来调整治疗方案。

科研启发：

GLP-1受体激动剂药物，已经开始对肥胖及相关代谢性疾病进行着彻底清扫；但从科学假说到科学循证，需要医生科学家完成这些验证。

除此之外，其他科室医生亦可关注，在其诊治的疾病（如风湿病）之外、伴有糖尿病或肥胖者，是否应用GLP-1RA，对于其诊治疾病（如风湿病）的影响。因为GLP-1RA已被发现具有显著的抗炎作用，并被证实对缓解帕金森病有益。是否可能辅助改善风湿性疾病等，可以在临床实践中做对照研究。

原文链接：

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2401943

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作者：Amber Wang；助理：ChatGPT

编辑：Jessica，微信号：Healsanq，加好友请注明理由。

作者简介：美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析、及基于大数据的Hanson临床科研支持。主要为医院科研处、生物制药公司和医生科学家提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。

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