李红杰团队再发《科学》：如何理解衰老，我们把全身细胞拆成一个一个来看

在此之前，由李红杰博士主导的研究团队已经建立起了果蝇细胞图谱（www.flycellatlas.org），以单细胞核分辨率对果蝇成虫的细胞类型及其基因功能进行了详细描述。这一成果2022年发表在《科学》期刊。

“研究衰老时，果蝇也是非常有用的模式生物，因为它们会表现出人类衰老过程中出现的一些功能变化，例如活动能力、学习记忆、心脏功能和生育能力的衰退。”李红杰博士在此次发表的论文中指出，“因此，全面了解果蝇老化衰退的分子和遗传机制，不仅是理解果蝇如何衰老，也是为理解人类等其他生物如何衰老提供富有价值的洞见。”

在果蝇成虫自然变老的过程中，研究人员分别在其生命的第30天、50天和70天时（果蝇的70天相当于一个人80岁）取样，通过单核RNA测序来分析不同器官中每一个细胞的基因表达变化，并将结果与5天大的年轻果蝇进行比较。

▲单核RNA测序流程示意图（图片来源：参考资料[1]）

基于先前工作中构建的果蝇细胞图谱，研究人员将果蝇的头部和身体分拆为163种不同细胞类型，分别描述每个类型的细胞在老化过程中的详细特性，结合四个方面的特征展开了分析：细胞组成的变化，差异表达基因的数量，表达基因数量的变化和细胞特性的下降。

总体而言，衰老对组成果蝇全身的细胞都产生了影响，但每种类型的细胞都其独特的老化模式，此外不同细胞类型的老化模式还有性别差异。

▲AFCA综合了86.8万细胞的转录组数据，表征了163种细胞类型的衰老模式，建立了衰老时钟模型（图片来源：参考资料[1]）

例如，脂肪细胞是数量增加最多的细胞类型之一，相反肌肉细胞是数量减少最多的一类细胞，这些和人的衰老特征基本一致。

从细胞的衰老速度来看，控制代谢功能的主要器官，包括脂肪、肌肉、肝脏细胞衰老最快，相比而言，大脑中的神经元细胞整体衰老比较慢。

▲单细胞水平研究显示，每种细胞都有特殊的衰老模式和速度，肌肉、脂肪和肝脏细胞衰老最快，大脑衰老较慢。示意图用沙漏显示不同细胞的衰老速度。（图片来源：研究团队提供；艺术设计：Sophia Ding 丁思睿)

根据细胞表达的基因，研究人员还观察到，约有80%的细胞类型，随着衰老减少了表达的基因数量，20%增加了表达的基因数量（比如头部的血液细胞）。这一现象非常有意思，因为之前大部分的研究显示随着衰老，细胞表达的基因数目减少。研究人员表示，他们计划继续挖掘这些现象背后的机制。

另一个有趣的现象是，随着动物衰老，细胞中那些定义其类型的标志性基因也会发生表达变化。例如，果蝇高超的飞行能力离不开其飞行肌的控制，而飞行肌表达的标志性基因，如Nlg1，在老年果蝇身上的表达明显低于其年轻时。

▲随着衰老，不同细胞表达基因的数量发生变化，细胞特征性基因的表达出现变化(图片来源：参考资料[1])