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庄小威团队今日《细胞》：破解衰老大脑的关键变化

学术经纬 学术经纬 2023-01-07
▎药明康德内容团队编辑  

随着年龄的增长，衰老不可避免地在我们的大脑中留下难以逆转的损伤，造成认知能力下降，还可能导致神经退行性疾病。在逐渐衰老的大脑中，细胞经历了怎样的变化？

在大脑细胞中，最受关注的自然是神经元。这些长寿的细胞伴随着我们成长、衰老，在漫长的岁月里积累了大量损伤。神经元的受损可以造成大脑功能的衰退，但这还远远不是故事的全部答案。

在一项发表于《细胞》期刊的最新研究中，哈佛大学庄小威实验室与Catherine Dulac实验室合作，结合两项先进技术手段构建了小鼠一生不同阶段大脑中的高分辨率细胞图谱。从这张图谱中，研究团队发现相比于神经元本身，其他非神经细胞中的炎症相关基因有着更高的表达。这项发现揭示了大脑中的炎症与认知衰退的重要关联，并指出未来的研究需要格外关注非神经细胞对认知衰退的影响。


在我们的大脑中，除了传递信号的神经元，还有大量非神经细胞。它们起到支持神经元的作用，通过不同方式维持着大脑组织的稳态。例如，星状胶质细胞为神经元提供了营养支持、调节着神经元周围的离子环境；小胶质细胞则是起到了免疫监视的作用，并通过吞噬作用清理碎片。

近年来，随着转录组学的出现，非神经细胞在正常衰老以及神经退行性疾病大脑中的作用开始受到关注。另一方面，也有研究注意到炎症在衰老导致的认知衰退中的作用。

但在这些过往的研究中，仍有很多问题没有得到解决。例如在一生的不同阶段，这些不同细胞的状态是如何变化的？这些变化与衰老导致的炎症又有什么关联？

图片来源：123RF

在最新研究中，研究团队结合了两项前沿技术手段，向这个问题发起了挑战。

其中一项是庄小威实验室开发的重要工具：多重容错性荧光原位杂交（multiplexed error-robust FISH，MERFISH），MERFISH可以让研究人员在细胞或组织切片中同时检测多种RNA，从而绘制选定区域的基因表达空间图谱。另一项工具则是单细胞核RNA测序，这项技术的优势是可以获得全基因组的表达信息而不仅局限于特定区域，但缺点是无法获得空间信息。

因此，当研究团队将两项互补的技术手段相结合，就能够在单细胞分辨率上绘制小鼠大脑组织中所有基因的RNA表达空间图谱。在这项研究中，作者利用这一手段，分别对幼年、成年与老年时期小鼠的额叶皮层和纹状体进行了细胞图谱的绘制。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）


对比分析显示，大量与炎症相关的基因在衰老小鼠的大脑中高度表达，尤其是支持神经元或提供免疫监视的非神经细胞。相比于神经元，这些非神经细胞无论是细胞状态、基因表达还是空间关系的变化都更为明显。

进一步的研究指出，相较于神经元集中的灰质，在连接着不同脑区的白质中，神经胶质细胞和免疫细胞更加活跃，说明这些帮助维持大脑功能的非神经细胞伴随着衰老过程，产生了明显的炎症。值得一提的是，虽然此前的研究也发现了炎症与认知衰退的关联，但没有解释转录组的变化如何影响认知与细胞功能。

▲研究展示了不同年龄阶段小鼠额叶皮层和纹状体的细胞图谱（图片来源：参考资料[1]）


此外，这项研究还对比了衰老以及系统性炎症反应所诱导的大脑炎症。结果，实验既证实了两者的多个相同点——例如均能造成多个基因的表达上调；也观察到两种情况下细胞状态的差异——仅仅在衰老的大脑中，才观察到少突胶质细胞附近的小胶质细胞和星状胶质细胞更加活跃的现象。

论文第一作者，Dulac实验室的博士后William Allen表示：“这项研究为解释随年龄增长而出现的认知衰退和其他大脑功能缺陷提供了新的思路，例如应该更多地关注支持神经元功能或连接的细胞，而不是神经元本身。”接下来，解析白质中的炎症如何影响认知、寻找诱发衰老相关炎症的机制，将是未来研究的重要课题。

参考资料：
[1] William Allen et al, Molecular and spatial signatures of mouse brain aging at single-cell resolution, Cell (2022). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.010
[2] Dulac and Zhuang Labs Create “Cell Atlas” of Aging in the mouse brain. Retrieved December 29, 2022 from https://www.mcb.harvard.edu/department/news/dulac-and-zhuang-labs-create-cell-atlas-of-aging-in-the-mouse-brain/


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