今日《科学》：抗抑郁药研究重磅突破！中国科学家更新50年理论，克服现有药物缺陷

根据世界卫生组织的数据，全球有2.8亿人患有抑郁症。与此同时，近2/3的抑郁症患者无法从现有疗法中获得充分缓解。很多人深陷抑郁症笼罩的阴霾之中，他们失去了快乐体验，长期伴随着痛苦绝望与生理障碍，甚至产生自杀倾向。

半个多世纪以来，科学界也在从黑暗中寻找光明。

抑郁症主要是因为大脑中突触间隙的5-羟色胺（5-HT）神经递质减少。这种神经递质能调节我们的认知功能，尤其是情绪和情感，因此其含量下降会令我们感觉焦虑、沮丧，甚至患上抑郁症。这样的致病机制也为科学家提供了治疗抑郁症的基本思路，那就是增加突触间隙的5-HT。

上世纪中叶，首款抗抑郁药物异烟酰异丙肼诞生，拉开了人们利用药物对抗抑郁症的序幕。目前广泛应用的第三代抗抑郁药物，主要理论基础是 “单胺假说”：在抑郁症患者的神经突触间隙，可利用的单胺类神经递质浓度明显下降，因此升高突触间隙单胺递质浓度（主要是5-HT）能发挥抗抑郁作用。

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基于“单胺假说”诞生的药物，主要是选择性5-羟色胺转运子（SERT）抑制剂，这类物质可以阻断SERT将5-HT回收至突触前的过程，从而特异性地提升5-HT的浓度。相比于前两代药物，其效果更加显著、副作用更少，至今仍是临床一线抗抑郁药物。

然而，这些基于“单胺假说”开发的抗抑郁药物同样存在多个缺点。首先是无法快速起效：例如患者服用氟西汀（首款第三代抗抑郁药）需要2-4周才开始起效，严重阻碍了重症抑郁患者的发作急性期的治疗。其次是有效率低，仅对部分患者有效，更严重的是部分患者在服药后甚至会加重症状，导致自杀。

这些弊端的由来，要从SERT抑制剂的作用机制说起。这类药物可以阻断突触后组织（包括皮层、海马等）的SERT，激活5-HT受体，发挥抗抑郁作用。但问题是，它们在5-HT起源脑区起到相反的作用：在中缝背核（位于中脑，是中枢神经系统中最主要的5-HT神经元核团），抑制剂同样可以升高该区域的5-HT，从而激活5-HT自身受体负反馈作用，导致皮层、海马等脑区突触间隙的5-HT减少，诱导抑郁。

因此，这就解释了第三代抗抑郁药的延迟起效：在SERT抑制剂用药早期，两方面的平衡作用导致了无法发挥抗抑郁疗效。需要等到中缝背核5-HT自身受体脱敏后，药物才能显现抗抑郁效果。此外，中缝背核5-HT自身受体脱敏的不稳定，也导致了部分患者无效、疗效不稳定等其他缺陷。

▲选择性SERT抑制剂延迟起效的机制（图片来源：周其冈教授）

近年来研究发现，NMDAR阻断剂氯胺酮具有快速抗抑郁作用。但是氯胺酮被称为“K粉”，具有成瘾和致幻的副作用。因而，基于NMDAR开发快速抗抑郁药物也存在隐患。因此，如何找到安全、快速起效的抗抑郁药物靶点，是一个重大的科学问题。

“2011年，我们注意到神经元型一氧化氮合酶（nNOS）在中缝背核高密度表达，这时我们又看到有一篇论文报道了中缝背核nNOS与SERT偶联、调控SERT的功能，但后续没有研究关注这个现象的意义，” 任职于南京医科大学生殖医学国家重点实验室的周其冈教授介绍起这项研究的背景，“我们当时就注意到中缝背核nNOS-SERT共定位可能在抑郁症中发挥重要作用，因此陆续展开了相关研究。”

研究团队注意到，中缝背核的nNOS-SERT高度共定位，而在突触后组织基本不存在SERT-nNOS共定位。

在慢性应激后，中缝背核SERT与nNOS偶联增加，因此对5-HT的转运作用下降，使得中缝背核细胞间隙5-HT浓度增高，激活5-HT自身受体负反馈，诱发抑郁。相反，如果能解开SERT-nNOS偶联，就能降低上述负反馈，发挥快速抗抑郁作用。

▲通过解开SERT-nNOS偶联，抗抑郁药物可以迅速起效（图片来源：周其冈教授）

研究进一步揭示了SERT-nNOS偶联的结合位点：SERT的C末端与nNOS的PDZ结构域相结合，这也为进一步的药物设计指明了靶点。

基于以上信息，研究团队首先找出了对于解偶联具有潜在生物活性的通用化学结构（如下图所示）。随后，运用定量构效关系分析手段，研究团队筛选了几百种设计合成的化合物与SERT-nNOS偶联作用的情况。作者从中筛选出Ac（乙酰化）-Ala（丙氨酸）-Val（缬氨酸）-OH的结构可以与nNOS的PDZ结构域紧密相连，并且对于解开SERT-nNOS偶联具有决定性的作用。

▲具有潜在生物活性的通用化学结构（上）；ZZL-7分子的结构（下）（图片来源：参考资料[1]）

最终，研究团队在此基础上合成了选择性的SERT-nNOS解偶联先导化合物：ZZL-7 (Ac-Ala-Val-OCH3)。在ZZL-7与nNOS的PDZ结构域形成的复合物中，存在氢键连接，这进一步加强了结合的紧密程度。

在随后的小鼠实验中，ZZL-7在注射2小时后就展现出了抗抑郁的作用，是一种快速起效的全新候选抗抑郁药物。

▲ZZL-7能够与nNOS的PDZ结构域紧密结合（图片来源：参考资料[1]）

因此，这项研究克服了第三代抗抑郁药物依赖于5-HT自身受体脱敏的缺陷，发现了快速起效抗抑郁药物靶点，并更新了单胺假说中，抗抑郁药只能慢性起效的认识——自上世纪60年代首次提出以来，单胺假说的内涵得到了更新。

周其冈教授表示：“未来我们将以ZZL-7为母核结构，合成大量化合物，进行构效关系分析，从而筛选出活性更高、成药性好的化合物，开展临床前药学研究。”