JCO重磅：从不吸烟的肺癌患者，靶向治疗的机会更多！
▎药明康德内容团队编辑
吸烟与肺癌有着千丝万缕的关系，全球每年有超过200万人被确诊为肺癌，其中绝大部分患者都有吸烟史。近期，《自然-遗传学》（Nature Genetics）以封面论文的形式报道了无吸烟史肺癌患者癌细胞产生的原因，绝大多数是由机体内自然发生的基因突变不断累积引起，并揭示了其中存在的三种不同分子亚型，为更加精准地治疗并改善这部分患者的预后提供了见解（详情：《自然》子刊：为什么有些人不抽烟也会得肺癌？癌细胞从何而来？）。
近期，国际著名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表了来自圣路易斯华盛顿大学医学院研究团队的重磅探索结果，他们通过基因分析进一步表明，绝大多数无吸烟史的肺癌患者均存在驱动突变（而有吸烟史的肺癌患者仅有约一半存在驱动突变），其中78%~92%无吸烟史的肺癌患者甚至可通过目前获批的靶向药物进行精准治疗！
截图来源：JCO
环境风险因素，如暴露于二手烟、氡、空气污染或石棉等，以及既往肺部疾病史可导致部分从不吸烟者罹患肺癌，其中绝大部分组织学亚型为肺腺癌。在亚洲，确诊为肺癌的患者既往从未吸烟的比例可高达40%。
吸烟会使肿瘤细胞出现特征性变化，有吸烟史的肺癌患者，其肿瘤基因突变的频率明显更高，但其中只有49.5%具有可临床操作的突变。当前这项研究利用全基因组和RNA测序技术分析了近160例无吸烟史肺腺癌患者的肿瘤样本，并将所获得的数据与TCGA数据库（绝大多数数据来自有吸烟史的肺癌患者）、CPTAC蛋白质组数据库（识别和描述肿瘤组织和正常组织中的全部蛋白）中的数据进行比较。
研究结果显示：
无吸烟史的肺癌患者中常出现的遗传变异为EGFR（最常出现）、CTNNB1、SETD2、MET和RB1基因变异。部分无吸烟史的肺癌患者存在的致癌胚系突变（遗传性突变或随机产生），如BRCA1、BRCA2、FANCG、FANCM、HMBS、MSH6、NF1、POLD1、TMEM127、以及WRN基因变异提高了肺癌的发生风险，这提示了部分从未吸烟者罹患肺癌的可能原因。
从未吸烟者罹患的肺癌具有一些独特之处，通常而言，癌症更易发生于男性，但是从未吸烟者所罹患的肺癌，更常发生于女性（约60%发生于女性，40%发生于男性）。因此可能存在我们所不知道的遗传突变造成了女性患癌易感性的提高。
不同于有吸烟史肺癌患者肿瘤的免疫特征，从未吸烟者的肺肿瘤免疫治疗相关生物标志物（如免疫检查点、TMB等）的表达水平较低，且治疗发生免疫逃逸的可能性更高，这或许解释了为何大部分这类患者应用免疫检查点抑制剂总是疗效欠佳。
大多数无吸烟史的肺癌患者存在RTK/RAS/RAF信号通路相关变异。值得关注的是，研究人员在绝大多数无吸烟史的肺癌患者（78%~92%）中识别到了可采用靶向疗法的基因突变，而如何更好地识别患者个体化治疗的最佳靶点对更高质量的肿瘤活检过程也提出了新的要求，患者必须具备高质量的活检样本才能确保有足够的遗传物质来用于识别关键突变。
▲无吸烟史肺癌患者驱动突变图谱：横纵坐标均为无吸烟史肺癌相关体细胞基因变异（突变、融合或拷贝数变异）以及存在致病可能的胚系癌症易感性变异，坐标系内的点代表基因共突变或互斥情况（图片来源：参考资料[1]）
小 结
既往绝大多数针对肺癌基因组的研究主要关注的对象是有吸烟史的肺癌患者，而针对无吸烟史肺癌患者展开的研究也并未专注于系统性的寻找特异性、可用于临床治疗的靶向突变。在当前这项研究中，研究人员发现绝大部分无吸烟史的肺癌患者也存在可应用靶向药物进行治疗的相关突变，意义重大。这也对未来肿瘤活组织的检测技术提出了更高的要求。
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参考资料
[1] Siddhartha Devarakonda, et al. (2021). Genomic Profiling of Lung Adenocarcinoma in Never-Smokers. Journal of Clinical Oncology. DOI: 10.1200/JCO.21.01691
[2] Mostcases of never-smokers' lung cancer treatable with mutation-targeting drugs. Retrieved SEPTEMBER 30, 2021, https://medicalxpress.com/news/2021-09-cases-never-smokers-lung-cancer-treatable.html
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